Het is een tijd van omwenteling, wanneer de Middeleeuwen eindigen en de moderniteit geboren wordt. Voor de mensen in de regering is de situatie rijp voor actie. Je stad moet haar aanzien behouden, en jij, als haar vorst, moet daarvoor zorgen.

Virtù speelt zich af tijdens de Italiaanse Renaissance, waarbij elke speler een van de machtige Italiaanse steden van die tijd belichaamt en probeert haar machtiger te maken dan alle andere door "virtù", het vermogen om grote dingen te bereiken door een sterke staat (volgens Machiavelli).

De basis van het spel Virtù is "wiel bouwen", dat wil zeggen een "rad van acties" maken op je persoonlijke spelersbord, dat een unieke opstelling heeft ten opzichte van de andere spelers en waarbij je een andere set startfamiliekaarten hebt. Afhankelijk van hoe je de kaarten plaatst, heb je meerdere opties ter beschikking en een beginstrategie, maar je kunt nieuwe kaarten verwerven en plaatsen om je aanpak in de loop van het spel te veranderen. Je hebt een indirecte wisselwerking met anderen door kaarten te pakken die zij willen of naar doelen te racen, of direct door agenten naar het paleis of hun steden te sturen, en ook door steden aan te vallen. Kunstenaars, kooplieden en diplomaten kunnen ook meewerken om je prestige te verhogen.

Virtù bevat een spelmodus voor twee spelers die anders gespeeld wordt dan het spel met 3-5 spelers.