In 1347 arriveerden koopvaardijgaleien van het Krimschiereiland in Sicilië en legden aan in de oude haven van Messina. De galeien hadden ratten. De ratten hadden vlooien. En de vlooien droegen een plaag die bekend zou komen te staan als de Zwarte Dood. In de komende vier jaar zou in steden in heel Europa de helft van de bevolking sterven.

Spelers nemen de rol aan van adellijke families met grondbezit op het platteland rond Messina. Ze proberen mensen van de pest te redden door ze naar hun landgoederen te verhuizen. Naarmate de plaag in Messina verergert, zullen de spelers kleine onafhankelijke gemeenschappen bouwen, terwijl ze proberen de plaag onder controle te krijgen met vuur.

In de laatste rondes van het spel begint de plaag af te nemen en
brengen spelers de geredde burgers terug om de veerkrachtige stad Messina opnieuw te bevolken.