Vele jaren na de confrontatie met Van Helsing landde Dracula opnieuw in Whitby, Engeland. De inwoners van Whitby zoeken hulp bij de vampierenjager professor Van Helsing. Zal Van Helsing Dracula verslaan voordat hij alle inwoners in vampiers verandert?

In Dracula vs Van Helsing bestuurt elke speler een van de hoofdpersonages. Van Helsing moet alle levenspunten van Dracula verwijderen om te winnen, maar als Dracula eerst alle vier de inwoners van hetzelfde district in vampiers verandert, wint Dracula.

Het spel duurt maximaal vijf ronden. Elke ronde spelen de spelers om beurten (te beginnen met Dracula), waarbij ze een kaart trekken en die kaart vervolgens afleggen of ruilen met een van de vijf kaarten op hun ruif om de vaardigheid van de afgelegde kaart te activeren. Er zijn acht soorten kaarten, elk met een eigen effect. In plaats van een kaart te trekken (en af te leggen), kan een speler het einde van de ronde afroepen. Om deze actie te kiezen, moeten er minstens zes kaarten op de aflegstapel liggen. Nadat de tegenstander een laatste beurt heeft gespeeld, is de ronde afgelopen; anders is de ronde afgelopen als de stapel leeg is.

Aan het einde van een ronde vergelijken de spelers de vijf kaarten op hun aflegstapel. Elke kaart komt overeen met een van de vijf wijken op het speelbord. Als Dracula de kaart met de hoogste waarde heeft, wordt een van de mensen in dit district in een vampier veranderd; als Van Helsing hoger staat, verliest Dracula een gezondheidspunt. Als aan een van de voorwaarden is voldaan om het spel te winnen, eindigt het spel onmiddellijk.